Smurfs hidup dengan damai dan gembira dalam sebuah kampung yang sememangnya amat tenang dan desa yang aman. Kehidupan mereka tidak pernah diganggu oleh sesiapa pun dan mereka hidup dalam suasana mereka sendiri.. tapi.. entah kenapa.. seorang tukang sihir yang jahat iaitu Gargamel (Hank Azaria) bersama kucingnya telah datang dan menemui kampung tersembunyi ini. Disebabkan takutkan tukang sihir jahat tersebut, para Smurf telah melarikan diri agar tidak ditimpa dengan musibah akibat rencana jahat tukang sihir tersebut. Mereka pun berusaha melarikan diri dan mencari tempat persembunyian yang aman.

Disebabkan panik dan takutkan tukang sihir tersebut, Clumsy Smurf (Anton Yelchin) dengan tidak sengaja telah masuk ke dalam gua kecil yang sebenarnya adalah gua terlarang. Dia tak tahu gua itu gua terlarang sebenarnya. Tapi.. malangnya.. Smurf pun turut sama mengikuti Clumsy Smurf masuk ke gua itu walaupun sebelum itu Papa Smurf (Jonathan Winters) telah memperingatkan mereka agar jangan sekali-kali Smurf memasuki gua terlarang ini.

Sebenarnya, gua terlarang ini adalah sebuah portal atau lorong masa yang telah menghantar para Smurf ini masuk ke dunia lain. Tak semena-mena, para Smurf ini telah sampai ke dunia manusia iaitu ke New York dan tidak berjaya mencari jalan balik ke kampung mereka semula.

Namun begitu, para Smurf ini mendapat perlindungan di rumah pasangan Patrick Winslow (Neil Patrick Harris) dan Grace (Jayma Mays). Mereka berlindung dalam rumah tersebut dan berusaha untuk mencari jalan dan menyusun rancangan untuk pulang ke kampung mereka sebelum Gargamel berjaya menemui mereka. Namun, mereka tetap perlu berhati-hati dengan serangan Gargamel yang ingin memanfaatkan mereka demi meningkatkan kekuatan sihir jahatnya.

 

Enam karektor Smurf tersebut iaitu Grouchy, Papa, Clumsy, Smurfette, Brainy dan Gutsy Smurf terpaksa menempuh perjalanan yang sukar dan melintasi ruang dan waktu demi menghindari penyihir Gargamel dan kucingnya Azrael.

Di New York iaitu di Central Park, ke enam-enam smurf ini mencuba untuk mencari jalan keluar untuk kembali ke kampung mereka.